Lincoln Burrows (Dominic Purcell) a été accusé du meurtre du frère de la vice-présidente des États-Unis et placé dans le quartier des condamnés à mort au pénitencier de Fox River State. Malgré des preuves évidentes de sa culpabilité, son frère Michael Scofield (Wentworth Miller) est convaincu de son innocence et il est hors de question pour lui de le laisser mourir. Michael braque alors une banque pour se faire incarcérer dans la même prison que son frère. L’exécution de Lincoln approche, la course contre la montre a démarré. Une fois à l’intérieur, Michael va mettre au point leur évasion grâce aux plans de la prison tatoués sur son corps. De son côté, Veronica, avocate et ex-petite amie de Lincoln, se lance dans une enquête.
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Ce drama suit les aventures de Michael Scofield (Wentworth Miller, vu dans le téléfilm Dinotopia) qui tentera tout pour faire évader son frère aîné de prison, Lincoln, (Dominic Purcell, vu dans John Doe) alors que ce dernier attend son exécution prévue d’ici quelques mois. Convaincu que son frère est innocent, il va tout mettre en oeuvre pour le sauver.
Il va tout d’abord faire un hold-up dans une banque afin de se retrouver lui-même incarcéré aux côtés de son frère. Une fois en prison, on apprend que Michael, qui est ingénieur, a étudié les plans de la prison et a un plan pour l’évasion, et ensuite pour innocenter son frère. En prison, Michael, grâce à l’aide de son compagnon de cellule, Sucre (Amaury Nolasco), va rapidement se trouver des alliés en formant un groupe pour le moins disparate composé entre autres de John Abruzzi (Peter Stormare, vu dans Fargo et Minority Report) et de Charles Westmoreland (Muse Watson).
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